網(wǎng)絡(luò)上流傳著一句名言：“少年只知多巴胺,，中年才懂內(nèi)啡肽”,。  

但中科院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）博士生王悅這個愛玩愛笑的27歲女孩,，已經(jīng)比絕大多數(shù)中年人更“懂”內(nèi)啡肽了,。  

阿片類藥物是把“雙刃劍”  

在阿片肽大家族中,，內(nèi)啡肽只是一大類,，此外還有內(nèi)嗎啡肽,、強(qiáng)啡肽、腦啡肽和痛敏肽等,。在生物體內(nèi),，這類物質(zhì)的分泌能起到緩解疼痛、減輕壓力等作用,。  

從罌粟中提取出來的嗎啡,、人工合成的海洛因和芬太尼等阿片類藥物，同樣具有緩解疼痛的作用,，且都是通過激活阿片受體實現(xiàn)的,。但與人體自行分泌的內(nèi)源性阿片肽不同,，這些外來的阿片藥物可能產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，比如呼吸抑制和成癮等,。很多不法分子將它們作為新型毒品進(jìn)行販賣,，造成了嚴(yán)重的不良影響。  

如何開發(fā)出更好的阿片類藥物是王悅關(guān)心的科學(xué)問題,。  

“在人體內(nèi),，阿片類物質(zhì)通過激活阿片受體發(fā)揮作用?！彼嬖V筆者,，阿片受體家族共有4個成員——μOR、δOR,、κOR,、NOPR，都屬于G蛋白偶聯(lián)受體,。目前廣泛應(yīng)用的小分子阿片藥物大多是靶向μOR設(shè)計的,，在強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的同時副作用也很明顯?？茖W(xué)家試圖開發(fā)靶向其他亞型阿片受體的藥物,，取得了一些成功，也遭遇了很多阻礙,。  

近幾年,，人們越來越多關(guān)注多肽類藥物。相比外源的阿片小分子,，人體內(nèi)源的阿片肽有更好的生物活性和更強(qiáng)的受體選擇性,，也更安全?！暗玫卦O(shè)計改造阿片肽,、開發(fā)更安全高效的藥物，就需要回答一個問題——這些內(nèi)源的阿片肽是如何選擇性地識別,、激活不同亞型的阿片受體的,？”  

王悅的研究工作就從這個問題開始了。  

為阿片類藥物設(shè)計提供新模板  

阿片肽和阿片受體的對應(yīng)關(guān)系,，就像復(fù)雜的連連看游戲,。內(nèi)啡肽不太挑剔，跟除了NOPR之外的3個受體都可以結(jié)合,；腦啡肽只青睞κOR,；痛敏肽獨(dú)愛NOPR；而與δOR的結(jié)合最具特異性的是一種來自青蛙皮膚表面的多肽——皮啡肽,。  

“這非常有意思,。因為在我們看來,，4個多肽長得非常像，4個受體長得也非常像,，它們是怎么互相辨識的呢,？”王悅笑道。  

于是他們解析了這幾種具有高度選擇性的多肽和對應(yīng)阿片受體的高分辨率冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu),。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，這幾種阿片肽的N端前4個氨基酸長得非常像，叫做YGGF基序,，都插入到阿片受體高度保守的口袋里,。但是阿片受體的胞外端在序列和帶電性上都具有差異性，各自的配體在對應(yīng)的結(jié)合位點也具有差異性,。正是這些差異決定了阿片受體對阿片肽的選擇性結(jié)合,。  

“可以把阿片肽的N端想象成一個信封，每個信封都比較相近,，但上面寫有不同的地址,，這些不同的地址就是阿片肽的C端,，它們共同決定著這封信投遞到哪一個受體,。”王悅說,。  

在闡述了配體的選擇性特點后,，研究團(tuán)隊進(jìn)一步闡明了阿片受體通用的激活機(jī)制以及對下游Gi蛋白的選擇性特征。他們的工作為阿片類多肽藥物設(shè)計提供了新模板,。  

日常為結(jié)構(gòu)生物學(xué)“反黑”  

2023年是王悅在上海藥物所碩博連讀的第5年,。預(yù)計今年6月，她就會戴上博士帽,，向人生的下一個階段進(jìn)發(fā),。如果時光倒流20多年，大概她本人也很難想到,，自己未來會走出這么長,、這么遠(yuǎn)的一條路。  

在內(nèi)蒙古阿拉善高原一個溫暖和諧的大家族里,，王悅成了第一名研究生,。“其實我本來是個挺貪玩的人,，但幸運(yùn)的是,，我總能交到成績特別好的朋友。為了能和他們玩到一起,、有更多共同語言,，我也‘不得不’好好學(xué)習(xí),。”  

就這樣,，她一路考上吉林大學(xué),，又保研到上海藥物所，在這里遇到了改變她一生的徐華強(qiáng)研究員,?！拔沂切炖蠋煹念^號粉絲?！彼实匦Φ?，“他從不push我們，總會聲情并茂地給我們講述有關(guān)科研的方方面面,。這時你就會覺得做科研是一件非常有魅力的事情,。”  

王悅這樣表達(dá)自己對專業(yè)的熱愛：日常為結(jié)構(gòu)生物學(xué)“反黑”,?！拔腋杏X不少人對結(jié)構(gòu)生物學(xué)這個領(lǐng)域存在一些誤解。比如每當(dāng)看到中國科學(xué)家在很好的期刊上發(fā)表了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究,，就有人說全靠冷凍電鏡啦,、人工智能很快就會取代這些科學(xué)家啦……”  

面對這些聲音，王悅是這樣回應(yīng)的：“結(jié)構(gòu)生物學(xué)是生命科學(xué)的重要基礎(chǔ)之一,，歷史上很多生物大分子結(jié)構(gòu)的解析都是顛覆了教科書的工作,。我們在大學(xué)專業(yè)課里學(xué)到的很多信號通路的發(fā)現(xiàn)，很大程度建立在結(jié)構(gòu)生物學(xué)的基礎(chǔ)之上,。盡管現(xiàn)在人工智能技術(shù)可以比較準(zhǔn)確預(yù)測一些結(jié)構(gòu),，但無法像科學(xué)家一樣做更深入的分析。事實上,，結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究并不會止步于結(jié)構(gòu),，其目的是解釋其中的分子機(jī)理?！?nbsp; 

對學(xué)生的這番理解,，徐華強(qiáng)給予了肯定。他補(bǔ)充道：“我想結(jié)構(gòu)生物學(xué)一個很重要的意義在于‘眼見為實’,。孟德爾利用豌豆實驗的大量統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析得出了遺傳學(xué)規(guī)律,，而DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被揭示后，就能用簡單的可視化方式解釋這種規(guī)律的由來,。這個簡單的結(jié)構(gòu)奠定了現(xiàn)代分子生物學(xué)的基礎(chǔ),。”  

“大家現(xiàn)在覺得這個領(lǐng)域特別容易發(fā)表頂刊論文,，是因為我國在該領(lǐng)域的整體研究水平比較先進(jìn),，可以把工作做到世界前沿,。但不管是哪個領(lǐng)域，用高水平期刊評判一項研究工作的標(biāo)準(zhǔn)都是一樣的,，那就是是否回答了學(xué)術(shù)界關(guān)注的重大問題,、是否對這個領(lǐng)域有深遠(yuǎn)影響、有沒有提供有價值的新發(fā)現(xiàn)新知識,?！毙烊A強(qiáng)說。