在著名“分子生物學圣地”——美國冷泉港實驗室做博士后的第8年,孫雪琴發(fā)表了第一篇《自然》論文,。
她的研究揭示了一種1年生存率不到50%、5年生存率銳減為5%的致命癌癥,,如何用神秘機制突破人體天然抗癌防線,。更令人關(guān)注的是,她發(fā)現(xiàn)的這個關(guān)鍵機制可以通過藥物進行干預(yù)逆轉(zhuǎn),,未來可能用于修復(fù)癌癥細胞中受抑制的天然抗癌功能,。
最兇險的癌癥,如何突破人體天然防線,?
多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM),,是一種最普遍、最致命的原發(fā)性腦癌,。它不僅兇險得讓醫(yī)生嘆氣,,也神秘得讓科學家撓頭。而這種腫瘤最大的秘密之一,,就是它能逃過著名的“癌變克星”——p53基因的追殺,。
可怕的癌細胞,最初是由正常細胞受到損傷后變異而來的,。而p53是人體抵御腫瘤的天然防線,,當細胞嚴重受損時,,它就會激活細胞潛在的自殺程序——凋亡,,讓這些潛在的危險細胞死掉而不是“黑化”。因此,,幾乎所有腫瘤的出現(xiàn),,都伴隨著p53基因的突變和失活。
但多形性膠質(zhì)母細胞瘤是個例外,??茖W家發(fā)現(xiàn),在超過七成的膠質(zhì)母細胞瘤里,,還保留有正常的p53基因,。
“直覺告訴我,在這些膠質(zhì)母細胞瘤中,,一定有一些不為人知的東西,,在阻止p53消除腫瘤細胞?!睂O雪琴對《中國科學報》說,。這就是她過去幾年中,,一直試圖解答的科學問題。
為此,,她和同事在30多個癌癥細胞系中進行了CRISPR基因編輯篩選,,初步的研究結(jié)果讓她把目光聚焦在“表觀遺傳調(diào)控”上?!氨碛^遺傳調(diào)控”是指在基因序列本身沒有發(fā)生變化的情況下,,通過DNA甲基化、組蛋白修飾,,染色體結(jié)構(gòu)變化等作用,,給這些基因“穿靴戴帽”,從而影響它們的功能發(fā)揮,。
在這個基礎(chǔ)上,,孫雪琴等人進一步開展篩選,終于鎖定了一個含有BRD結(jié)構(gòu)域的特殊蛋白質(zhì)BRD8,。
BRD是一類具有特殊序列和結(jié)構(gòu)的溴結(jié)構(gòu)域,,這個大家族里至少有61個成員,其中一些已經(jīng)被研究得很深入了,。溴結(jié)構(gòu)域與多種疾病,,包括癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前已有很多靶向溴結(jié)構(gòu)域的小分子藥物正在進行臨床試驗,。然而,,這個BRD8的溴結(jié)構(gòu)域?qū)θ祟惗赃€相當陌生。
接下來,,他們揭示了BRD8在腫瘤形成過程中隱秘的作用機制:在膠質(zhì)母細胞瘤中,,BRD8的溴結(jié)構(gòu)域能和一種特定的組蛋白變體H2AZ結(jié)合,讓承載特定基因的染色體像線團一樣緊縮起來,,阻止p53進入并且調(diào)控目標基因,。
“這種前所未見的機制,就像上了一把鎖,,把p53拒之門外,,讓它無法正常發(fā)揮作用?!睂O雪琴說,。更讓她欣喜的是,由于表觀遺傳修飾具有可逆性,,這種機制的揭示也為用藥物治療膠質(zhì)母細胞瘤指明了一條道路,。
“我想這篇論文之所以能得到《自然》雜志的青睞,是因為這兩點:第一,,揭示了一種從未被報道過的新機制,;第二,,它為人們攻克這種非常兇險、非常難治的癌癥,,帶來新的希望,。”孫雪琴說,。
漫漫長路,,難并收獲著
“你覺得科研路走得順利嗎?”當聽到記者提出這個問題時,,孫雪琴短暫遲疑了一下,。
一方面,她從武漢大學碩博連讀畢業(yè)后,,來到著名的冷泉港實驗室做博士后,,科研平臺一直非常優(yōu)越。而她先后遇到的兩位導(dǎo)師,,都給了她有力的支持,。
但另一方面,她在冷泉港做博士后已經(jīng)7年半了,,預(yù)計會在滿8年時出站,。在這期間,她和同樣做博士后的丈夫一起養(yǎng)育著兩個孩子,。這無疑是一段漫長而充滿挑戰(zhàn)的時光,。
“很難簡單地說,我到底順不順,?!彼罱K平靜地答道。
在武漢大學時,,她是黃贊教授課題組第一批畢業(yè)的博士生之一,,全程參與了實驗室的建設(shè),。如今她在參加求職面試的時候,,面對“你第一年如何建立自己的實驗室”這個問題,可以非常自信而有條理地回答,。
讀博士期間,,她努力學習各種技術(shù),鍛煉出了強大的動手能力,。在這項研究中,,她之所以能解決許多實驗操作上的難題,特別是突破了“BRD8無法用大腸桿菌表達”這個傳統(tǒng)瓶頸,,也得益于扎實的科研基本功,。
在冷泉港做博士后的8年時間,,相較于在國內(nèi)做博士后的多數(shù)同齡人,確實有點長,。但她說:“在這里,,我有機會與不同領(lǐng)域的優(yōu)秀科學家開展富有成效的合作,獲益匪淺,?!背艘呀?jīng)發(fā)表的這篇《自然》論文外,她還有多項重要工作正在投稿和研究過程中,。
這不是一條容易的路,,也不是一條可以用“順利”或者“不順利”來概括的路。好在孫雪琴回顧過去這些路,,發(fā)現(xiàn)沒有一步是白走的,。
她告訴記者,她正在應(yīng)聘一些頂級科研院所的教授職位,,期待能作出更多有影響力的貢獻,。